Impactul imbatranirii si apariției bolii

Articol preluat de pe site-ul : Frontiers Media SA

Autori: Isadora Matias^, Juliana Morgado^, Flávia Carvalho Alcantara Gomes

Astrocitele, una dintre cele mai mari populații de celule gliale din sistemul nervos central (CNS), joacă o funcție cheie în multe din acțiunile de dezvoltare și funcționare ale creierului, cum ar fi formarea și funcția sinapsei, controlul eliberării și absorbției neurotransmițătorilor, producția de factori trofice și controlul supraviețuirii neuronale. Descris inițial ca o populație omogenă, mai multe dovezi au arătat că astrocitele sunt foarte eterogene, atât din punct de vedere morfologic cât și funcțional, în cadrul aceleiași regiuni și în diferite regiuni ale creierului. Constatările recente sugerează că heterogenitatea profilului de expresie a proteinelor implicate în funcția de astrocite poate prezice vulnerabilitatea selectivă a regiunilor cerebrale la anumite boli, precum și declinul cognitiv asociat vârstei. Cu toate acestea, mecanismele moleculare care stau la baza acestor schimbări, fie de îmbătrânire, fie de boala cerebrală sunt rare. Neuroinflamarea, un marcaj al mai multor boli neurodegenerative și al îmbătrânirii, este raportat ca un impact dubios asupra activării gliale, datorat faptului ca aceste celule eliberează citokine și chemokine pro-antiinflamatorii, antioxidanți, radicali liberi și factori neurotrofici. În ciuda dovezilor emergente care susțin că astrocitele reactive au o dualitate în fenotipul lor, proprietățile neurotoxice sau neuroprotectoare, în funcție de vârstă și de stimuli, mecanismele care stau la baza activării lor, interacțiunile celulare și impactul heterogenității astrocitelor regionale sunt încă în discuție. În acest articol de revizuire, se va rezuma recentele descoperiri privind heterogenitatea și fenotipurile astrocitelor, precum și impactul lor probabil asupra funcției creierului în timpul îmbătrânirii și a bolilor neuronale. Ne vom concentra pe moleculele și mecanismele declanșate de astrocite pentru a controla formarea sinapsei în diferite regiuni ale creierului. În cele din urmă, vom discuta noi dovezi despre modul în care modularea fenotipului și funcției astrocitelor ar putea avea un impact asupra deficitelor sinaptice și asupra disfuncției gliale prezente în stările de îmbătrânire și de patologie.

Heterogenitatea moleculară și funcțională a astrocitelor în creierul sănătos

Viziunea neurocentrică a creierului a persistat de mai mulți ani, iar mai multe studii au identificat numeroase populații neuronale care diferă molecular și funcțional (Kepecs și Fishell, 2014, Jiang și colab., 2015, Mancinelli și Lodato, 2018). Chiar dacă astrocitele sunt în contact strâns cu neuronii, nu era clar dacă astrocitele ar fi la fel de diverse ca neuronii. Cercetarea heterogenității astrocitelor a fost un subiect neexplorat timp de mulți ani, iar recent, pluralitatea funcțiilor pe care le pot exercita în diferite circuite neuronale a aruncat o lumină asupra faptului că, probabil, aceste celule au roluri mai specializate la nivel local decât se credea anterior.

În Sistemul Nervos Central (SNC) al mamiferului, de mult timp a fost recunoscută o varietate de subtipuri de astrocite care diferă în ceea ce privește originea lor de dezvoltare, morfologia, fiziologia și metabolismul în regiuni (Zhang and Barres, 2010, Oberheim et al., 2012). Primele dovezi ale heterogenității morfologice a astrocitelor au fost introduse de Golgi și Cajal (pentru revizuire, Garcia-Lopez și colab., 2010) și William Lloyd Andriezen, Organizația Mondială a Sănătății (OMS), în 1893, descriu două tipuri diferite de glială celulele prezente în materie albă și gri, glia fibroasă și protoplasmică, respectiv (Andriezen, 1893), chiar dacă el credea că aceste celule au origini diferite de dezvoltare. De atunci, numeroase dovezi au confirmat conceptul că astrocitele protoplasmice și fibroase sunt subseturi diferite de astrocite bazate pe criterii morfologice și moleculare (Vaughn și Pease, 1967, Raff et al., 1984, Raff, 1989). Astrocitele protoplasmice reprezintă cea mai mare populație de astrocite din materia cenușie, care se găsește în principal în hipocamp și în cortexul cerebral; corpurile lor celulare sunt extrem de ramificate, ceea ce probabil le permite să atingă numeroase sinapselor tipice acestor regiuni, îndeplinind astfel un rol neuromodulator (Bushong et al., 2002; Oberheim et al., 2012). Astrocitele fibroase sunt organizate de-a lungul tracturilor de materie alba; ele sunt mai mici și au puncte de ramificație mai mici decât astrocitele protoplasmice și pot contacta nodurile Ranvier, contribuind astfel la menținerea homeostaziei în regiune (Lundgaard et al., 2014).

În afară de aceste două subtipuri principale de astrocite, sunt descrise alte celule asemănătoare astrocitelor: celulele glia radială (RG), descrise inițial ca pur și simplu jucând un rol în migrația neuronală în timpul dezvoltării cortexului cerebral, astăzi RG sunt cunoscute ca principalul progenitor neuronal / glial prezent în timpul dezvoltării creierului (Sild și Ruthazer, 2011); Bergmann glia, tip astrocite specific pentru cerebelul care enervează și controlează sinapsele cerebeloase și este implicat în migrația celulară granulară (Rakic, 1971; Gregory și colab., 1988; Grosche și colab., 2002); Müller glia, tipul de astrocite specific pentru retină, implicat în migrația celulară, generarea neuronală și controlul sinapselor retinei (Reichenbach, 1989; Reichenbach și Bringmann, 2010). Aceste subtipuri specifice de astrocite și eterogenitatea lor nu vor constitui obiectul acestei revizuiri, dar oferă o perspectivă asupra modului în care populația de astrocite poate fi diferită, mai ales că aceste subseturi pot varia între ele.

Astrocitele care populează SNC uman sunt unice. Nu numai astrocitele corticale protoplasmice sunt de aproape trei ori mai mari în diametru, ele extizând de zece ori mai multe procese primare decât omologii lor rozătoarele solicitând cu aproape 100 de ori mai multe sinapse situate în domeniile lor teritoriale (Oberheim et al., 2009). Creierul uman are, de asemenea, subtipuri exclusive de astrocite, cum ar fi astrocitele interlaminare, pe care corpul celular le are localizate în stratul cortical superior trimițând astfel procese lungi spre straturile profunde (Colombo et al., 1995) și către astrocitele de proiecție varicoasă, având multe varicozități care extind fibre (1-5) foarte lungi în toate direcțiile în cortexul cerebral (Oberheim et al., 2009, 2012). Cu toate acestea, întreaga extindere a acestei diversificare și semnificație rămâne în continuare de investigat.

Apariția erei genetice în ultimele decenii și identificarea profilului transcripțional al astrocitelor a reprezentat un nou instrument pentru a studia diversitatea liniei astrogliale și a oferit informații utile în starea fiziologică a acestor celule. Profilul genetic al astrocitelor a identificat o gamă mai largă de markeri noi, cum ar fi familia aldehidă dehidrogenază 1, gena membră L1 (Aldh1L1). Această enzimă metabolică este responsabilă de metabolismul folatului, care este deosebit de important în timpul neurării. Aldh1L1 este larg exprimat în întreaga celulă și pare să fie exprimat de majoritatea astrocitelor, dar nu de alte tipuri de celule (Cahoy et al., 2008), ceea ce ar putea face ca acesta să fie un instrument mai bun pentru a vizualiza astrocitele în creierul șoarecelui  în curs de dezvoltare.

Toți markerii identificați până acum au prezentat un anumit tip de specificitate în funcție de zonă: în timp ce Aldh1L1 a fost raportat în principal prin colorarea astrocitelor corticale (Waller și colab., 2016); GS a fost marcată în principal cu astrocite în cortexul entorhinal (EC), comparativ cu GFAP (Anlauf și Derouiche, 2013), în timp ce astrocitele din hipocampus sunt foarte colorate pentru GFAP (Bushong et al., 2002;

Totuși, deși aceste date sugerează că există un fel de selectivitate a expresiei proteice astrocite în diferite zone, lipsa unui marker universal de astrocite sau a unor markeri regionali astrocitici specifici reprezintă încă o provocare pentru identificarea diferențelor intrinseci dintre astrocitele din regiuni ale creierului distincte.

Recent, Chai și colab. (2017) a demonstrat că astrocitele din striatum și hipocampus murin diferă morfologic, funcțional și molecular. Ei au descoperit că, deși densitatea celulară în ambele regiuni a fost la fel de ridicată, astrocitele din striat au o dimensiune teritorială mai mare și contactează aproape de două ori mai mult soma neuronală decât astrocitele hipocampale, dar în schimb acestea afișează interacțiuni fizice mai puternice și mai numeroase cu sinapse excitaționale. La nivel funcțional, aceste celule au prezentat dinamică de semnalizare a diferitei Ca2 + și cuplaj joncțional cu decalaj. Analiza transcriptomică și proteomică a astrocitelor din aceste regiuni distincte a arătat că astrocitele hipocampale și striatale sunt populații celulare distincte din punct de vedere molecular. Genele responsabile pentru proteinele cu importanță funcțională în astrocite, cum ar fi cele care codifică GLT-1, SPARC, canalul de potasiu rectificativ în interiorul canalului 4.1 (Kir4.1) și un transportor GABA dependent de sodiu se numără printre cele mai exprimate 40 gene comune hipocampul și striatumul, dar cea mai exprimată genă în astrocita hipocampală a fost cea care codifică GFAP și în astrocita striatală a fost aceea care codifica proteina μ-cristalin, o proteină legată de reglarea hormonului tiroidian T3 (Vié et al., 1997), a cărui funcție adecvată în creier este încă necunoscută. Deși aceste date confirmă limitările deja cunoscute ale GFAP ca marker de astrocite, sugerează că m-cristalinul ar putea fi un marker molecular specific astrocitelor striatale (Francelle și colab., 2015; Chai și colab., 2017). Interesant, ei au găsit și un gradient de exprimare a μ-cristalinului în striatum, sugerând că aceste celule pot diferi chiar în funcție de subregiunea lor (Chai et al., 2017). Astfel de diferențe s-au observat deja în cazul astrocitelor din sub-zonele CA1 și CA3 ale hipocampului care demonstrează diferite proprietăți fiziologice (D’Ambrosio și colab., 1998), chiar dacă exprimă un profil marker molecular similar (Sharif et al., 2004).

Implicarea funcțională a heterogenității astrocitelor în diferite circuite neuronale este încă o chestiune de discuție. Cu toate acestea, având în vedere rolul cheie al astrocitelor în formarea, maturarea și întreținerea sinapsei în diferite regiuni ale creierului, este probabil ca interacțiunile dintre astrocite și sinapse să varieze în funcție de cerințele regionale. Grupul nostru a comparat recent proprietățile sinapotogene ale astrocitelor din patru regiuni diferite ale creierului: cortexul cerebral, hipocampul, midbrainul și cerebelul. Am constatat că populațiile distincte de astrocite au profiluri sinapotogene distincte datorită expresiei diferențiate a moleculelor synaptogenice cum ar fi TSP-1, glipicani 4 și 6, hevin, SPARC, TNF-a, factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) și TGF- (Buosi și colab., 2018). Proprietățile sinapotogene ale acestor astrocite ar putea reflecta diferențele în cerința de acoperire sinaptică a astrogliilor între diferite regiuni ale creierului: unele regiuni, cum ar fi cerebelul, au aproape toate sinapselele acoperite de femele de astrocite, în timp ce mai puțin de 50% din sinapsele corticale și hipocampale tripartită (Lippman et al., 2008; Witcher și colab., 2010). Mai mult, grupul de molecule sinapotogene și anti-sinapetogene produse de astrocite poate contribui la formarea unor circuite neuronale distincte. În cortexul cerebral, de exemplu, astrocitele pot controla echilibrul dintre sinapsele excitatorii și inhibitorii prin activarea căilor de semnalizare diferite în aval, așa cum a fost descris de grupul nostru. Astrocitele secretă TGF-β1, care induce formarea fie a sinapsei excitatorii prin activarea producției de serine D (Diniz și colab., 2012), fie prin sinapse inhibitoare prin intermediul căii protein kinazei (CAM-kinazei) dependente de calmodulină (Diniz et al., 2014b).

Împreună, datele discutate aici susțin ideea că astrocitele prezintă caracteristici distincte inter- și intraregionale, cu toate acestea, semnificația funcțională a acestora este încă o chestiune de discuție. Faptul că procesele astrocitice umple mediul local în domenii care nu se suprapun, sugerează că un potențial avantaj al astrocitelor specificate în regiune ar putea fi capacitatea lor de a regla local funcția de circuit neural (Emsley și Macklis, 2006; Oberheim et al., 2012). Acest lucru ridică câteva întrebări fără răspuns: Pot heterogenitatea astrocitelor să determine în primul rând susceptibilitatea regiunilor creierului la diferite insulte? Diversitatea astrocitelor influențează modul în care regiunile creierului îmbătrânesc? Disfuncțiile astrocitelor contribuie în mod egal la bolile neurodegenerative de-a lungul sistemului nervos? În următoarele secțiuni, vom discuta despre unele progrese recente și explicații alternative pentru vulnerabilitatea distinctă a acestor celule la diferitele insulte, boli și îmbătrânire în zonele creierului și rolurile pe care astrocitele le pot juca în aceste procese.

Îmbătrânirea

Reactivitatea astrocitelor este, de asemenea, un semn distinctiv al îmbătrânirii fiziologice la rozătoarele  primate neumane și umane (Nichols și colab., 1993; Rodríguez și colab., 2014, Robillard și colab., 2016). Este interesant de observat că reactivitatea astrocitelor, în timpul îmbătrânirii  este observată în principal în regiunile specifice ale creierului, în primul rând observandu-se țintele pentru pierderea sinaptică și declinul cognitiv legat de vârstă, cum ar fi hipocampul și cortexul frontal (FC, Rodríguez et al. , 2016). Cu toate acestea, contribuția reală a astrocitelor la vulnerabilitatea regională a sistemului nervos la anumite boli rămâne a fi investigată.

Interesant, a fost raportată o heterogenitate intraregională în răspunsul astrocitelor la îmbătrânirea creierului. Astrocitele din gyrusul dentar hipocampal și CA1 au prezentat o hipertrofie dependentă de vârstă, observată prin reorganizarea proteinei citoscheletului, GFAP, ceea ce a dus la creșterea volumului de suprafață, volum și somat astrocitelor la șoarecii vârstnici; în timp ce efectul opus a fost observat în CE. Pe de altă parte, S100 imunocolorare , care este o proteină citosolică și, prin urmare, prezintă o arborizare astrocitică mai completă decât GFAP, a arătat o suprafață și un volum crescut la astrocitele în vârstă din EC și gyrusul dentat, dar nu în CA1. Prin urmare, aceste observații implică faptul că modificările morfologice bazate numai pe colorarea GFAP ar putea să nu reflecte întreaga complexitate a astrocitelor, așa cum se observă în CE și, prin urmare, poate duce la interpretări greșite. În concluzie, acest studiu a sugerat că astrocitele suferă modificări morfologice și moleculare specifice regiunii complexe la îmbătrânire (Rodríguez et al., 2014).

În concordanță cu aceste rezultate, o creștere dependentă de vârstei  expresiei GFAP a hipocampului a fost demonstrată și de alte grupuri la rozătoare (Hayakawa et al., 2007, Lynch și colab., 2010, Cerbai și colab., 2012) și cel mai vizibil în (David și colab., 1997), dar și în cortexul temporal și FC (TC; Nichols și colab., 1993). Cu toate acestea, implicarea funcțională a supresiunii GFAP în timpul îmbătrânirii este încă o chestiune de discuție, precum și cum și de ce astrocitele hipocampice în special suferă aceste schimbări.

În acest context, mai multe studii au încercat să elucideze profilul de transcripție al astrocitelor din diferite regiuni ale creierului în timpul îmbătrânirii, profitând de tehnici noi pentru izolarea populațiilor de celule purificate din creierul mouse-ului sau din țesuturile cerebrale umane post mortem. Aceste noi abordări, combinate cu analiza transcriptomică, au aruncat o lumină asupra semnăturii moleculare a astrocitelor în vârstă, precum și asupra schimbărilor specifice regiunilor lor în timpul procesului de îmbătrânire.

Îmbătrânirea fiziologică se caracterizează printr-o inflamație cronică, scăzută și sistemică, denumită “inflamare”, care este un factor de risc important pentru morbiditate și mortalitate la vârstnici (Franceschi et al., 2000). Este, de asemenea, cunoscut faptul că celulele gliale, în special microglia și astrocitele, joacă un rol preponderent în controlul neuroinflamării. După cum sa discutat anterior, celulele gliale suferă modificări morfologice, moleculare și funcționale care vor determina fenotipuri pro sau antiinflamatorii, în funcție de contextul patologic și de vârstă (Colombo și Farina, 2016). Cu toate acestea, doar de curând, cunoștințele noastre despre rolul astrocitelor în inflamare și diferențele lor regionale ca răspuns la procesul de îmbătrânire au început să fie mai bine elucidate.

Orre și colab. (2014) au arătat că astrocitele izolate de cortexul cerebral la vârstele de șoarece au crescut fenotip inflamator, deși au scăzut expresia GFAP comparativ cu astrocitele tineri. Este de remarcat faptul că, deși o reglare în sus a GFAP este asociată de obicei cu reactivitatea astrocitelor, această caracteristică însăși nu poate fi complet precisă pentru a caracteriza acest proces, fie în îmbătrânirea, fie în boala cerebrală. Aceasta se datorează mai multor motive, cum ar fi: numărul de celule pozitive GFAP și nivelul de expresie bazal GFAP variază în mod semnificativ între diferite regiuni ale creierului (Kimelberg, 2004); modificarea expresiei GFAP este de obicei regională (Rodríguez et al., 2014) și poate depinde de tipul și stadiul bolii sau chiar de timpul după leziune (Kamphuis și colab., 2014; Diniz și colab., 2017 , Cunha și colab., 2018)

Sprijinind heterogenitatea astrocitelor în îmbătrânire, dovezile au arătat că astrocitele din regiuni ale creierului distincte prezintă o semnătură moleculară unică atât la țesutul cerebral în vârstă de șoarece cât și la cel uman (Soreq și colab., 2017, Boisvert și colab., 2018, Clarke și colab., 2018) . Boisvert și colab. (2018) a efectuat ARN-seq pe astrocite izolate din patru regiuni ale creierului de șoareci adulți și vârstnici: cortex motor și vizual, hipotalamus și cerebel. In mod surprinzator, au descoperit in mod semnificativ mai multe schimbari in aceste celule de la hipotalamus si cerebel, decat din cortex. Ei au descoperit o creștere a expresiei genelor pentru reacția inflamatorie și reactivitatea astrocitelor, inclusiv GFAP și Serpin3n, și căile de eliminare a sinapselor, reprezentate în principal de proteinele sistemului complementar, cum ar fi componenta complementară 3 (C3) și componenta complementară 4b (C4b) colesterol enzimele sintezei (Boisvert și colab., 2018).

În mod similar, Clarke și colab. (2018) a comparat profilul de expresie al astrocitelor izolate de hipocampus, cortex și striatum de șoareci tineri și vârstnici. Ei au observat că astrocitele hipocampale și striatale au prezentat schimbări mai pronunțate comparativ cu astrocitele corticale. Coroborând datele anterioare, au observat că cea mai proeminentă clasă de gene crescute în timpul îmbătrânirii a fost legată de reactivitatea astrocitelor, răspunsul imun și eliminarea sinapsei (Clarke et al., 2018).

Prin urmare, aceste studii au sugerat că astrocitele murine suferă schimbări dependente de vârstă în expresia genelor, care pot contribui la pierderea sinapsei legate de vârstă și la neuroinflamare. În plus, ele întăresc specificitatea regiunii răspunsurilor astrocitelor la procesul de îmbătrânire. Cu toate acestea, există încă o lipsă de dovezi cu privire la implicațiile funcționale ale acestor modificări în expresia genelor asupra funcției astrocitelor și asupra interplasei celulare în procesul de îmbătrânire. Mai mult, dacă astrocitele umane se comportă similar cu omologii lor murini, este încă o chestiune de discuție.

In acest context, Soreq si colaboratorii au raportat prima dovada a expresiei genei specifice regiunii gliale in imbatranirea creierului uman, analizand zece regiuni diferite ale creierului din tesutul uman post-mortem al indivizilor cu varste cuprinse intre 16 si 102 de ani. Ei au demonstrat că, în timp ce o reglare superioară generală a genelor microgliale și endoteliale a fost observată la îmbătrânire în toate regiunile creierului analizate; genele specifice astrocitelor și oligodendrocitelor au prezentat o schimbare mai complexă în modelul de expresie, observat în mod vizibil în hipocampus și substanta neagra (SN). Pe de altă parte, aceste schimbări nu au fost evidente pentru genele neuron-specifice (Soreq et al., 2017). În ansamblu, aceste date ar putea sugera o altă perspectivă asupra conceptului de “vulnerabilitate selectivă” în ceea ce privește îmbătrânirea și îmbolnăvirile legate de vârstă; un concept care se referă în primul rând la o vulnerabilitate crescută a regiunilor specifice ale creierului sau a grupurilor de celule la o stare patologică sau la un prejudiciu. Vulnerabilitatea populațiilor neuronale a fost în principal studiată și caracterizată prin afecțiuni neurodegenerative, așa cum sunt analizate de alte lucrări (Saxena și Caroni, 2011; Fu și alții, 2018). Cu toate acestea, recent, dovezile noi au aratat ca schimbarile majore in profilul transcriptie si functia de celule gliale ar putea contribui, de asemenea, la prezicerea imbatranirii creierului uman si de a intelege vulnerabilitatea specifica regiunii selective in aceste boli legate de varsta neurodegenerative.

 Celulele gliale ca obiective noi pentru strategii terapeutice

Reactivitatea astrocitelor este o caracteristică comună în îmbătrânirea și îmbolnăvirile legate de vârstă. Așa cum s-a discutat în acest articol de revizuire, deși implicațiile sale funcționale nu sunt încă complet înțelese, noi dovezi au sugerat că astrocitele reactive cuprind un grup eterogen constituit din subpopulații de astrocite care pot fi diferite în ceea ce privește semnătura moleculară, funcția și răspunsul la mai multe fiziologice și patologice. Aceste celule pot suferi atrofie și hipertrofie printre alte modificări în funcție de insultă în care se află, modificând astfel funcțiile lor în regiune.

În mod diferit față de cele considerate anterior, reactivitatea astrocitelor nu este doar o amprentă a îmbătrânirii și a bolilor cerebrale, ci un mecanism-cheie implicat în patogeneza și progresia acestor condiții. Este de remarcat faptul că, deoarece există o transversală între microglia și astrocite, aceste celule pot influența foarte mult fenotipul celuilalt (pentru revizuire a se vedea Jha et al., 2018), prin urmare, prin modularea fenotipurilor de microglie, ar fi posibilă schimbarea fel de astrocite raspund la leziuni si boli, de asemenea. Așa cum s-a descris mai înainte, microglia poate reacționa la insulte inflamatorii prin activarea și influența răspunsului astrocitelor prin secreția citokinelor și a complementului moleculelor de cascadă cum ar fi TNF-α și C1q (Liddelow și colab., 2017) și în timpul îmbătrânirii se observă, de asemenea, neuroinflamație extensivă Franceschi și colab., 2000). De aceea, deoarece poate determina soarta astrocitelor, este important să se ia în considerare microglia atunci când se proiectează noi medicamente care ar putea modula fenotipurile astrocitelor, mai ales că modularea microgliilor față de un fenotip antiinflamator poate produce efecte neuroprotective, contribuind la recuperarea creierul bolnav (Cherry și colab., 2014; Song and Suk, 2017). Suk (2017), a sugerat că, mai important decât blocarea reactivității celulelor gliale, accentul ar trebui să fie pus pe noi strategii care ar putea modula fenotipul activat al celulelor gliale.

Consumul de diete bogate în polifenoli a fost legat de o performanță cognitivă îmbunătățită și de întârzierea declinului cognitiv legat de vârstă la om (Devore et al., 2012; Brickman și colab., 2014). În acord, administrarea de flavonoide sau extracte bogate în polifenol poate promova îmbunătățirea memoriei și memoriei la animalele în vârstă (Zeng et al., 2012; Bensalem și colab., 2018), precum și în mai multe modele de șoareci pentru boli neurodegenerative, (Zhang et al., 2014), ALS (Koh et al., 2006) și PD (Rojas și colab., 2012), pentru revizuire a se vedea (Solanki et al., 2015). Cu toate acestea, mecanismele celulare și moleculare care stau la baza acțiunilor flavonoidelor nu sunt încă pe deplin înțelese. Pe lângă efectul lor antioxidant remarcabil, flavonoidele pot, de asemenea, interacționa direct cu receptorii celulari și modulează căile de semnalizare în neuroni și celule gliale (Williams și Spencer, 2012).

Datorită implicării proeminente a reactivității / inflamației astrocitelor în îmbătrânirea și bolile neurodegenerative, un număr din ce în ce mai mare de studii a arătat că aceste celule pot fi ținte importante pentru compușii naturali din CNS (Matias et al., 2016). În mod evident, au fost raportate și flavonoide care modulează reactivitatea astrocitelor și, prin urmare, atenuarea neuroinflamării. Sa demonstrat că flavoneoidele luteolină și quercetin au fost capabile să inhibe activarea astrocitelor induse de IL-1p, caracterizată printr-o secreție redusă de citokine proinflamatorii și chemokine, cum ar fi IL-6, IL-8, IP-10 , MCP-1, o reglare în sus a enzimelor antioxidante, SOD1 și tioredoxină (TRX1), precum și o reglare în jos a nivelurilor GFAP în astrocite (Sharma et al., 2007). În acord, Bahia și colab. (2008) a demonstrat că epicatecina flavonoidică (-) a indus în mod specific activarea căii elementului de răspuns antioxidant (ARE) în astrocite, care a fost urmată de o creștere a nivelurilor de glutation (GSH), o importantă enzimă antioxidantă.

Recent, modularea căii JAK / STAT3 a fost prezentată ca o strategie utilă pentru a controla reactivitatea astrocitelor in vivo. Prin inhibarea specifică a activării JAK / STAT3 astrocitică într-un model AD de șoarece, Ceyzériat și colab. (2018) a redus reactivitatea astrocitelor și depunerea amiloidului, ceea ce a dus la îmbunătățirea performanței lor cognitive. În mod similar, așa cum s-a discutat anterior, blocarea conversiei astrocitelor A1 prin microglia de către agonistul (NLY01) al GLP1R sa dovedit a fi neuroprotectivă în modelele de PD. Tratamentul modelelor de șoareci PD cu NLY01 a împiedicat semnificativ pierderea neuronală dopaminergică în midbrainul ventral, a restabilit nivelul de dopamină și a ameliorat deficitele motorii observate la șoareci PD (Yun și colab., 2018). În ciuda tuturor progreselor noi, există încă multe întrebări fără răspuns în acest domeniu, cum ar fi “Este posibil să transformi un astrocit reactiv neurotoxic într-un neuroprotector?”; “Astrocitele umane sunt mai diverse în ceea ce privește fenotipurile reactive?”; “Sunt mecanismele implicate în inducerea astrocitelor A1 și A2 similare la diferite specii, cum ar fi rozătoarele și oamenii?”.

În plus, datorită variabilității genetice mari a populației umane și faptului că astrocitele umane sunt unice în ceea ce privește complexitatea morfologică și funcțională (Colombo et al., 1995; Oberheim et al., 2009), sunt necesare studii noi pentru a investiga dacă cunoștințele noastre despre astrocitele murine pot fi aplicate omologilor lor umani. Interesant, un nou studiu a aratat ca schimbarile in semnatura genetica de astrocite pot avea implicatii functionale asupra declinului cognitiv legat de varsta, precum si ca pot prezice imbatranirea umana cu o precizie mai mare decat semnatura genei neuronale. Curios, aceste modificări au fost mai evidente în hipocampus și substantia nigra, regiuni în care patologia AD și PD pare să înceapă. Prin urmare, au subliniat implicarea probabilă a heterogenității astrocitelor umane în prezicerea vulnerabilității selective regionale în îmbătrânirea și îmbolnăvirile legate de vârstă, cum ar fi AD și PD.

În general, faptul că reactivitatea și disfuncția astrocitelor joacă un rol-cheie în patologia AD și PD fac din aceste celule,  obiective interesante pentru acțiunile compușilor sintetici și naturali în ameliorarea performanței cognitive sau chiar restabilirea funcției creierului în contextul bolii, pe baza biologiei astrocitelor.